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    第三座里程碑 ——山东省皮肤病性病防治研究所专家“麻风全基因组关联分析研究”成果创新纪实

    第三座里程碑

    ——山东省皮肤病性病防治研究所专家“麻风全基因组关联分析研究”成果创新纪实


    科学延长了寿命、减少了痛苦……把雷电从天空安全地引入地面、使黑夜光亮如白昼。它的规律就是进步。昨天还看不到的一点就是它在今天的目标,而且还将成为它在明天的起点。  

    ——贝尔纳《科学的社会功能》摘记

    2009年6月的一天,美国《新英格兰医学杂志》编辑部,突然涌现出一阵久违的沸腾。一篇名为《麻风全基因组关联分析研究》的论文,一下子把这群资深编辑的眼睛照亮。“我们怀着无比激动的心情读完这篇报告。”——杂志编辑部这样回复论文的作者张福仁。 在经过短时的讨论之后,他们决定以最快的速度、最高的规格,把这一研究成果隆重推出。

    《新英格兰医学杂志》对于圈外的人士来说似乎无关痛痒,但是对于多年从事医学科学研究的业内人士,有论文在这份杂志上被刊用,那可是至高无上的荣耀——科研成果在此杂志披露发表,那不仅表明该成果属国内首创,在国际学术界也得到了最权威的评价。

    “从易感基因研究入手确定易感人群,从而使世界麻风防治史上一直未能实现的一级预防成为可能!也使最终消灭麻风的目标实现迈出关键的一步”——《新英格兰医学杂志》编订人员都无法掩饰自己的兴奋。

    仍然是2009年夏的这一天,位于齐鲁大地的山东省皮肤病性病防治研究所一件普通的办公室内,所长张福仁研究员在第一时间收到了这封来自大洋彼岸的邮件。多年的心血终于浇灌出了丰硕的成果,张福仁没有得意,更没有忘形。这位与麻风病打了24年交道的医学博士,此时此刻,只有些许的欣慰和平静。向前瞻望,

    肆虐一时的麻风病魔的咽喉正逐渐被他和他的团队紧紧扼住,多年围绕麻风病防治工作瓶颈的突破指日可待;往后回顾,中国麻风病防治的先驱尤家骏教授正在九泉之下露出笑容,已经退休但仍然把余热奉献给麻风防治的第二代传人赵天恩教授也投来满意的目光。十年磨一剑啊,剑锋所指,他似乎看到那幽灵一样隐匿在层峦叠嶂背后的麻风病魔正束手就擒,无路逃遁!


    先驱铺路

    麻风——这曾经让所有世人感到毛骨悚然的名词,其威慑力到何种程度?请跟我们一起看随便掀起的一页尘封的历史。

    ——抗日战争期间的1940年初……五莲县。一队荷枪实弹的鬼子兵扫荡进山。在村头,几个畸残的麻风病人坐在石头上捉虱子。忽然,气势汹汹的鬼子兵们停止了前进,小心翼翼地绕道离开了山村……

    ——不仅是麻风病人!即便是与麻风病人经常打交道的医务人员,人们也是唯恐避之而不及。50年代中期,省皮防所的工作人员下班坐公共汽车回家,车上有人认出他们时便大呼小叫:“‘二麻风’来了,快下车!快下车!”

    麻风病是严重危害人类健康的传染性疾病。由于麻风病菌侵入人体皮肤和外围神经而导致患者畸残与毁形,好似上天给予的惩罚,所以该病又被古代的人们称之为“天刑病。”

    一部人类文明发展史,即是一部人类与自然灾害与蒙昧作斗争的历史,对于疾病也是这样。张福仁博士向我们介绍说,麻风病在山东流行至少已有2500年之久。我国唐代伟大的医学家孙思邈就是最早的麻风专家,他亲手治过600多例麻风病人,人皆称神。而近代对麻风病的防治则始于西风东渐。二十世纪初期,外国教会曾在济南、青岛、青州、兖州等地创立过麻风院。而新中国麻风病防治史上第一个里程碑式的专家,则是山东省皮肤病性病防治研究所首任所长尤家骏教授。

    尤家骏教授1926 年毕业于齐鲁大学医学院,获医学博士学位; 1932 年赴奥地利维也纳大学留学,主攻病理学; 1934 年回国任齐鲁医院皮肤花柳科主任兼济南麻风院院长; 1947 年赴美国哥伦比亚大学中心医院边研修皮肤病边教授皮肤组织病理学。1948 年他代表“中华民国”出席在哈瓦那举行的第五次国际麻风会议,在就麻风病的分型所作的学术报告中,尤教授以丰富的实践经验说明麻风病并非不治之病,驳斥了英国传教士把中国描绘成麻风之国的无稽之谈,引起与会专家的强烈反响。

    1949 年新中国成立前夕,尤家骏谢绝外国友人的挽留,放弃国外优厚的待遇和生活条件,毅然返回祖国。他经香港回到北京,受到毛泽东主席的接见。毛主席握着他的手亲切地说:“尤大夫,欢迎你回来为中国人民服务啊!”然后,主席问他下颏的一颗痣,有人说有癌变的可能,应该手术切除,想听听尤家骏教授的意见。尤家骏告诉主席,有毛的痣是不会恶变的。主席说那好,我就不用做手术了。

    作为一代医学泰斗、现代麻风病防治的先驱,尤家骏教授著述甚多。新中国成立后,即为麻风病防治工作奔走呼号,呕心沥血。1951年,他亲自带领由30名医护人员组成的山东省麻风病调查队,在7个县展开了历时3个月的实地调查,为新中国成立麻风防治机构、开展防治工作提供了第一手资料,也为后人开创了一条切实可行的防治之路。1951年至1959年,他受卫生部委托,在山东医学院主办全国麻风病高级医师进修班5期,为全国各地培养出高级麻风防治医师130余名,成为各省区市麻风防治工作的栋梁。谈及前辈,张福仁不禁情动于衷:多少年之后,山东省麻风病防治工作始终走在全国前列,其根本原因就是有大师尤家骏教授的开拓和以后赵天恩所长等一代又一代人所作出的长期不懈努力的结果。


    继往开来

    在新中国成立后的第45个年头,在几代人竭尽全力的阻击下,肆虐几千年的麻风病魔终于败下阵来。

    1994年4 月,济南泉水叮咚,杨柳吐翠。卫生部专家组一行 10 人,前来检查验收山东省麻风病防治工作。历时半个多月,抽查8 个县(市),卫生部专家组组长、中国麻风病防治协会理事长、著名麻风病防治专家叶干运教授激动地说:“ 在麻风病防治方面,山东省已经高标准、高质量地达到卫生部基本消灭麻风病的各项指标,成为我国第一个率先达标的省份。”同年5月8 日,《健康报》一版显著位置报道了这一成果,称“是山东省继消灭黑热病、丝虫病、疟疾之后,防病灭病的四连冠”。

    黑热病、丝虫病、疟疾、麻风,这每一种疾病的消灭都是应载入史册的,但就我们所知,对于这一群拓荒者所饱尝的的辛苦,世人却知之甚少!

    解放初期的省皮防所设在济南西郊腊山脚下,最初的家当除去十几架显微镜、冰箱、恒温箱、水浴箱、病理冷冻切片机、高压消毒器外,最大的交通工具就是给职工运粮运煤的那辆马车了。

    远离市区,条件简陋,再加之麻风病防治的专业人员又不被社会尊重,熟人相见也唯恐避之不及,何谈恋爱成家!1964 年,与赵天恩一同分配至皮防所的5个大学生有4个都先后调离。但该坚持的还是坚持下来了。

    眼下时兴的名词是科学发展,但即便这么一个简单如大白话一样的理念,在山东皮肤病防治历史上,也难免曲折。

    疾病防治本来是既防又治,科研真知也只能从实践、从一线获取。1968年省皮研所建立聊皮肤病门诊,旨在通过开展皮肤病真挚及时发现和治疗麻风病人,皮肤科医生赵天恩担任了门诊部主任。门诊的建立搭起了病人与医护人员沟通接触的桥梁,降低了社会歧视,自然是榜样式的教育。而门诊的开诊,同时为皮肤病防治事业培训了人员,以较少的投入发现病人,在预防和控制麻风病中立了大功。数字表明,全国通过门诊诊疗过程中发现确诊的病人至少占总数的80%。山东经验很快被推广到全国,全国各省所也纷纷开办门诊……

    一个好的麻风病专家,首先应该是一个好的皮肤科专家。若非如此,“单”病种的“专”就因涉猎“面”的窄而缺失全面的基础;也使这一种“专”无法向纵深发展。张福仁从前辈的成功探索中看到了这么一条治学研究之路,并决心百尺竿头,更进一步。

    1985年夏, 22岁的张福仁大学毕业后分配至皮防所,刚报到他就被派到济南麻风院学习。说实话,张福仁不是没有想法:这一辈子就这样度过?他不敢回答自己所提出的问题。可是面对生活在社会最底层的麻风病畸残患者,同情感和使命感又使张福仁作出痛苦的抉择:既来之,则安之。在之后的工作中,他全身心投入,从此开始了他与麻风打交道的不解之缘。1987年为进一步提高业务水平,扩展知识面,他考取了中国协和医科大学研究生, 1991年获得了博士学位,旋即回到山东省皮肤病性病研究所,回到了自己最初的起点。

    今非昔比。读博期间的张福仁,就开展了蒽林对牛皮癣治疗、大疱病治疗的研究,此后几年,他将最新的科研成果应用于临床诊疗,采用皮质类固醇冲击疗法治疗重症天疱疮取得显著疗效,采用外用药物、水疗、光疗等综合措施治疗银屑病,使 90% 以上患者在一个月内痊愈。硬了翅膀的张福仁没有选择屡屡向他投以诱惑的高枝栖落,而是义无反顾地选择了麻风防治、皮肤病防治这一无限辽远的天空搏击!

    严谨的治学态度、坚韧不拔的奋斗精神等老一代麻风防治人员的优良传统在这一代人身上得以承袭,使他和他的伙伴们很快成为山东麻风防控的中坚力量。1995年3 月,也就是山东率先达标的第二年,亚太地区第一届皮肤科会议在曼谷举行。赵天恩用流利的英语就山东麻风防控向大会报告后,全场爆发出雷鸣般的掌声。此后不久,在十三届国际麻风病防治会议上,国际麻风防治协会主席勤夏先生在听取赵天恩的学术报告后,兴高采烈地说:“中国山东防治麻风病的措施和成效,可以作为发展中国家学习的榜样。”

    继先驱尤家骏之后,赵天恩和他的麻风防治团队,在中国麻风病防治史上,树起了第二座里程碑。


    面对困惑

    1994 年,对山东皮肤病性病研究所是一个空前的好年头,全国率先达标引起业界一片叫好;研究课题同时获得国家科技进步二等奖。更令人欣慰的是人才梯队建设面临新的机遇,文革后毕业的一代新人逐渐担当起了科研管理的重任。

    众望所归。1999年3月,已在皮防所担任皮肤科主任、副所长6年的医学博士张福仁接过前任所长赵天恩教授的担子,领衔这一支历练多年的皮肤病麻风病防控队伍。

    据统计,至 1992 年底,山东累计发现麻风病人53274 例,累计治愈39578例,除自然死亡等因素外,至1993年底,全省仅有现症病人200多例。这样一种业绩,令全国其他省区市难以望其项背。说实话,张福仁这一代皮防所领导班子既得天时,又占地利,更具人和。张福仁即便让自己放松一些,也绝对不是躺在前辈的功劳簿上高枕无忧。可是熟悉他的人都发现他完全没有人们所想象的那么轻松自得,而更多的是忧心忡忡。粗黑眉毛下,额纹经常拧成一个疙瘩。

    “基本消灭”绝对不等同于消灭或完全消灭。消灭的含义是指微生物完全消失,传播完全终止。实际上,此时致病微生物仍然存在,麻风菌的传播并未终止,麻风病也未“消灭”。把目前的“消除”或“基本消灭”认同为麻风病的“完全消灭”,其结果是麻风病尚未消灭之时,却“消灭”了麻风病防治机构和防治队伍。

    而这种忧虑绝不是空穴来风,姑且不说已见苗头的队伍的缩编,经费的压缩,单说学术界的一个现象。2006年6 月中华皮肤性病学会在重庆召开全国年会,2000 多名专家、1000多篇论文,没有一人、一篇涉及麻风防治方面的内容!而这一年,全国新报告麻风病人2000多例。

    任何事物都有它的两面性。达标标志着阶段性的胜利,但达标也带来了社会与业界对麻风防控的松懈。张福仁凭着职业的敏感和强烈的事业心、责任心,上任之初就一方面把警钟敲响,一方面脚踏实地地把山东麻风防控工作推向深入。

    1999年11月,省皮防所出台报病奖励政策,同时出台对现症病人治疗和随访专人负责制度;

    2000年2月,旨在加强业界对麻风病、皮肤病、性病防控交流沟通的“皮防简报”复刊;

    同年5 月,《山东省 2000-2005 年麻风防治规划》几经修订成稿,报上级政府主管部门,并下发至各县区皮防站所;

    在此期间,张福仁往返联系卫生部、残联、麻协,终于使麻风畸残康复手术项目在潍坊启动,随后又在 13 个县实施。此举直接推动麻风愈后畸残项目纳入国家十五计划,使全国麻风畸残患者受益。之后,国际麻风救济会,英国、澳洲麻风救济会援助项目也陆续在山东落地。

    与此同时,各种项目的培训与防控网络队伍建设,张福仁也一直不敢放松。紧锣密鼓,低流行状态下的麻风防治研究也在有条不紊地向前运行。

    2007 全国医师年会在北京召开,张福仁、陈树民在会上所作的麻风报告引起了同行的关注,从此唤醒全国皮肤科学界对麻风病的警觉与重视。

    同年6月,张福仁主持的“单/多基因遗传性皮肤病致病基因相关系列研究”获山东省科技进步一等奖。

    2008年1月,在第十七届国际麻风大会上,张福仁关于“山东省麻风疫情达标后新发现病人特征分析”的学术报告再次给业界敲响了警钟。


    厚积薄发

    张福仁眼前摆着的是这么一组数字: 1994 年,就在万众欢庆率先达标的当年底,麻风病例就从1993年的现症 200余例开始上升,新增 3 例;1995年,上升为 61 例; 1996 年仅上半年,就又新登记60余例……

    科学的计算公式是:登记病例与实际存在病例的比例是1: 5-1:10 ,就是说有60 例新登记病人就说明社会上实际可能存在300例到600例病人!

    更有数字统计:全国 298 个县的麻风防控迟迟不能达标!早已达标的山东有10个县(市)疫情反弹!

    一方面是“迅速下降”,“基本消灭”;一方面是疫情反弹。造成这种现象的根本原因是研究预防治疗方向上没有新的突破——张福仁这样断定。自从 1873年挪威医学家汉森发现麻风菌以来,人们便认为麻风是传染病,与遗传无关。在致力于化学药物治疗现症病人的同时,人们一直试图对麻风菌进行体外培养以期研制出可以预防麻风病的疫苗,然而,体外培养一直不成功。

    麻风病作为传染病没有疫苗可用,作为遗传易感病没有确定易感个体的手段,因此迄今尚缺乏一级预防措施。换句话说,现行的防治手段只能治疗已有的患者而不能预防麻风病的发生,这也是为什么新登记麻风病人未减少的原因!麻风病防治的瓶颈就在这里!

    通过长期的调查研究,张福仁认为:麻风病具有遗传背景。遗传因素和麻风菌侵犯是导致麻风病发生的两只黑手——其突破方向应是如何在普通人群中通过某种手段确定麻风病的易感高危个体!这样,就可以对易感个体进行保护,从而避免麻风病的发生。而人类基因组计划的完成使发现麻风病的易感基因进而确定易感个体成为可能。

    姑且借用一句火药味超浓的老话,“战斗正未有穷期!”“基本消灭”之后的麻风病防治怎能鸣金收兵,高枕无忧?

    拨开层峦叠嶂,张福仁凭着科学的分析和职业的直觉,率领他的防控团队向麻风易感基因的研究目标发起了冲刺!厚积薄发。张福仁致力的低流行状态下麻风防控研究方向的一步步明晰,源自他在皮肤病诊疗过程中发现问题研究问题的日积月累、触类旁通。

    同样是皮肤病,关节型银屑病得不到及时规范的治疗,会导致严重的畸形和残疾。这种病在欧美国家银屑病中的构成比达 10%-30% 不等,在我国却不到1% 。难道是中国人基因不易感?张福仁率领的另一个研究小组的初步研究结果显示:中国具有几乎与欧美同样高的发病率。不是不存在,而是因为不发现!由于不发现,关节病型银屑病人得不到科学的治疗。那么,在皮肤病防治中,是不是也有类似的“不发现”?

    在临床实践中,张福仁发现,疱疹样皮炎病人,都有真皮乳头 IgA 呈颗粒样沉积,以往认为该病在中国罕见。经检索, 1991年至今中国才报告了8例。而欧美一个诊所在 20 年间就治疗了 260 多例,近年来日本也报告了 30 多例。是基因不易感,还是诊断技术受限?张福仁带着这样的疑问研究攻关,结果一年多就确诊了 16 例这样的病人。不是不存在,而是因为不发现!

    “透视”,在疾病诊断中发挥着重要的作用,但在皮肤科几乎没有影像学的概念。2008 年,张福仁引进皮肤 CT 、高频彩超等先进设备,成立了全国首家皮肤影像室。无疑使他们对皮肤病的诊疗与科研如虎添翼。

    只有全面发展的皮肤科专家,才会有深入发展的麻风专家——这是规律!曾任齐鲁医院皮肤科主任的尤家骏是这样,赵天恩也是这样。

      难皮肤病的临床治疗和研究,对国际基因研究的密切跟踪,张福仁断定,“麻风杆菌是一种条件致病菌,在人群中呈现一种高感染、低发病状态。低流行状态下的麻风控制防控工作,最关键的是低成本发现感染者,而这种从‘不发现’到‘发现’的关键,则是易感基因的寻找和确定!”


    薪传火旺

    2006 年,张福仁在一年一度的国际麻风节座谈会上提出了“依靠科技进步、促进麻风防治”的理念。他的这一想法得到了当时分管卫生的王军民副省长的肯定和支持。卫生厅、财政厅、科技厅和医科院的领导从政策和资金上给予了保证。不久,他们的研究项目“麻风病易感基因研究”又获得了国家自然科学基金资助。张福仁深知研究所需要的样本量大,只有通过大合作才可能收集到所需要的大样本。研究所需要的技术平台高,只有综合利用现阶段人类最新的相关技术手段通过大合作才可能取得突破。张福仁将他的科研团队分为三组,然后开始了长达4年的麻风病遗传资源库的建立及标本采集和易感基因的研究。

    第一组由张福仁和国内著名的麻风病专家陈树民博士率领,负责麻风标本的收集工作。 4年多的时间里,他们的足迹不仅遍布齐鲁大地,而且深入苏、皖,南下云南,先后与数十家防治单位合作,收集病例4000余份,正常对照病例7000 余例。建立了全国涉及面广、储存量大、遗传资料详细的麻风遗传资源库。从标本采集到分类整理,再到基因分析研究,刘殿昌、张林、初同胜、刘红、颜潇潇、于功奇、于永翔、林燕、付希安等有的中秋节在麻风村度过,元旦在实验室度过,吃不上热饭也是常事。历时4年,通过11400名麻风病患者及健康对照者的研究,终于发现了7个麻风病的易感基因。

    这一迄今为止世界上唯一成功的同类研究成果构成一条新的“麻风病固有免疫缺陷”为突破口的防治麻风病的通路。这一通路的建成,是国内外大合作科技攻关取得的结果。早期的合作之路并非坦途,当最初的研究思路确定后,张福仁首先找到了省内一家科研单位的遗传病专家谈合作研究,但由于对方坚持认为麻风是传染病,不认同其有遗传性的学术观点而未能合作。张福仁不灰心不放弃,又找到省外一家高校商谈合作研究,仍然未获成功。第三次,他找到了国家人类基因组南方中心的黄薇教授,谈了合作意向和设想,黄教授以开放的心态、严谨的态度开始了与张福仁研究小组的合作,在完成第一阶段的研究后,为加快实验进度,张福仁又来到安徽医科大学张学军校长的办公室,向张校长谈了自己的思路和设想,得到了张校长的认同。他欣然接受了张福仁的合作邀请,从而使实验进度大大加快、实验成本大幅度降低。最后经过与省内外数十家单位的合作,以山东省皮肤性病学重点实验室和国家人类基因组南方中心和安徽医科大学全基因组关联分析实验室为平台,最终发现了7个麻风易感基因。可以说,没有这种国内外的大合作就没有今天的成功。

    这一研究成果未面世已引起位于大洋彼岸的,国际权威医学杂志《新英格兰医学杂志》的编审人员强烈的反响。

    在临床诊断中也已初步显示出它的威力。2008年夏,山东省皮防所门诊接待一位来自市郊的就诊者:女,30 岁,公务员。就诊者身上出现环状红斑三个月。若按以前治疗水平,类似患者从发病到最终的确诊可能需要数年时间,而在此间,病人的毁容与畸残已不可避免!而此时的皮防所,患者在发病三个月内即进行了准确的诊断与治疗。在其亲朋好友、单位同事丝毫不知情的情况下,她的疾病已经痊愈。这无疑是张福仁早诊断、早治疗的麻风防控理念下的一个成功佐证。

    至此,张福仁牵头承担的国家自然基金项目,“ 汉族人麻风病易感基因的定位候选克隆”和省科技攻关项目“麻风病遗传资源库的建立及应用”,取得实质性的进展,实现了张福仁一直倡导的科研的意义在于应用价值这一理念。

    这意味着,一旦基因检测运用于临床,麻风病的早期诊断只需要像验血一样简单快捷,也意味着麻风病防治从被动的发现后的治疗走向未发现就已预防,即专业术语中的“一级预防”。

    这意味着麻风病防控从“基本消灭”到“消灭”成为可能。

    而在此间,这一成果对于其他传染病如结核病的防治也具有重要的借鉴意义。

    继往开来,薪传火旺。继尤家骏、赵天恩之后,张福仁和他的年轻团队在山东麻风防控史上所树起的一座新的里程碑已见端倪……

    (该文获得新中国60年山东卫生事业发展成就征文二等奖)

    相关链接

      张福仁,男,1963年9月出生,1991年毕业于中国协和医科大学皮肤性病学专业,获博士学位,2001~2002年在英国皇家伦敦医院临床进修,2004~2005年在美国莱特大学学习访问。现任山东省皮肤病性病防治研究所所长、研究员,《中国麻风皮肤病杂志》主编。

    多年来致力于麻风性病防治和皮肤性病诊疗工作,对麻风病和银屑病、自身免疫性大疱病等常见危重皮肤病开展了系列研究,曾为首获省科技进步一等奖1项、二等奖2项、三等奖多项。代表作“麻风病的全基因组关联分析”发表于国际著名学术期刊《新英格兰医学杂志》。 

    2009年12月17 日,山东省政府召开“ 人类全基因组关联分析发现麻风病易感基因”新闻发布会,宣布了这一原创性研究成果。此后,《大众日报》《健康报》等媒体均在显著位置做了报道。

    2010年1月28日,卫生部党组书记、副部长张茅率慰问团来到山东参加一年一度的世界防治麻风病日活动。张茅书记一行对山东省皮肤病性病防治研究所进行了考察,视察了该所正在建设中的“皮肤性病学”省级重点实验室、遗传学研究室、病理研究室,听取了张福仁所长关注山东麻风病防控情况和麻风全基因组关联分析研究进展情况和工作设想的汇报,充分肯定了山东麻风病防治的成绩,鼓励他们巩固现有成果,探索新的防治模式,并在科研放方面力争取得新的突破。

    (刊登于《健康报》2010年2月4日第六版

     

     

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